Vaste Etat, le Duché s’étend à cette époque sur toute la suisse romande, la Bresse, le Briançonnais, le Piémont, et pousse une pointe méditerranéenne jusqu'à Nice, acquis en 1388. Sous son règne, la Savoie reçoit une organisation modèle ; un brillant essor monastique peuple nos montagnes de couvents (augustins, cisterciens, chartreux..). Une paysannerie active se livre à de grands défrichements qui font reculer la forêt. L’occupation humaine devient plus étoffée, une vie locale intense se dessine autour de la gestion des pâturages et des bois collectifs.

Mais la prospérité médiévale ne survit pas à Amédée VIII. Courtois et débonnaires, ses successeurs tombent sous l’influence française et ne peuvent s’y soustraire. Après Philibert Le Beau (1497-1504)  la décadence tourne à la débâcle sous le règne de son frère, Charles III Le Bon (1503-1553) : Valais et pays de Vaud se rebellent ; en 1535 Genève passe à la réforme, puis, entre dans l’alliance helvétique. En 1536, enfin, François Ier envahit tout le versant savoyard des Alpes. 

Le drapeau à la croix blanche est fièrement relevé par le Duc Emmanuel-Philibert (1553-1580). A son avènement, adolescent encore, il a perdu presque tous ses Etats. Allié à Charles Quint, il met ses talents d’homme de guerre au service de la lutte contre la France. En 1559, le traité du Cateau-Cambrésis lui rend la partie de ses Etats occupés par les Français. En gage de réconciliation, le duc épouse Marguerite de Valois, sœur d’Henri II, roi de France. Emmanuel-Philibert réorganise ses domaines recouvrés (moins le pays de Vaud, cédé aux Bernois en 1564), mais il a compris que l’avenir de sa maison n’est point du côté de la France, où l’extension de ses terres se heurte à un puissant royaume. 

En 1563, la capitale du Duché est transférée de Chambéry à Turin et c’est l’Italie, faible et morcelée, qui ouvre ses espaces à l’ambition de la dynastie montagnarde. Ce déplacement du centre de gravité vers le Piémont devient plus sensible encore sous le règne du fantasque et belliqueux Charles-Emmanuel 1er (1580-1630).
Après une nouvelle guerre contre la France, le traité de Lyon, en 1601, consacre la cession de la Bresse, du Bugey et du pays de Gex au Roi de France.

Ainsi, au début du XVIIème siècle, la Savoie était ramenée à ses limites géographiques traditionnelles, qui ne se modifièrent pratiquement plus jusqu'à nos jours. Jusque vers 1690, ce sont les faits de civilisation qui prédominent, dans le duché, sur les vicissitudes politiques. La Savoie est alors animée d’un florissant renouveau catholique ; le Chablais, converti au protestantisme lors de l’occupation bernoise, est ramené à l’orthodoxie par Saint François de Sales (1567-1622). 
De jeunes souverains imposent de longues régences, exercées par des reines mères d’origine française, et Turin se range dans le sillage de la puissante montante de la monarchie de Versaille.

L’hégémonie française prend fin avec l’arrivée à l’âge d’homme de Victor-Amédée II (1684-1730). Rusé et ambitieux, il intervient dans les guerres de la fin du XVIIème siècle, tantôt allié, tantôt ennemi de Louis XIV, pratiquant une fructueuse politique de bascule. C’est ainsi qu’il reçoit la Sicile qu’il échange, en 1718, contre la couronne royale de Sardaigne. Le Duché devient Royaume. Ce titre royal de Sardaigne rapprochait la famille de Savoie de son ambition italienne (mais ne changeait en rien la nature des Savoisiens qui ne devenaient pas des sardes pour autant.)